Trong chiến tranh thế giới thứ nhất, Hoa Kỳ có các chuơng trình vũ khí hóa học, nơi sản xuất vũ khí hóa học của riêng mình, bao gồm phosgene và khí mù tạt.[26] Hoa Kỳ chỉ tạo ra khoảng 4% tổng số vũ khí hóa học được sản xuất cho cuộc chiến lúc đó và chỉ hơn 1% vũ khí hiệu quả nhất của thời đại, khí mù tạt. (Quân đội Hoa Kỳ chịu ít hơn 6% thương vong về khí đốt.) Mặc dù Hoa Kỳ đã bắt đầu sản xuất Lewisite quy mô lớn, để sử dụng cho một cuộc tấn công được lên kế hoạch vào đầu năm 1919, nhưng Lewisite đã không được triển khai trong chiến tranh thế giới thứ nhất.[27][28] Hoa Kỳ cũng đã thành lập một đơn vị đặc biệt, Trung đoàn khí đốt số 1,[26] đã sử dụng phosgene trong các cuộc tấn công sau khi được triển khai tới Pháp.[29]

Vũ khí hóa học không được Đồng minh hoặc Đức sử dụng trong chiến tranh thế giới thứ hai vì mục đích quân sự, nhưng những vũ khí tương tự đã được triển khai đến châu Âu bởi Hoa Kỳ. Năm 1943, máy bay ném bom của Đức tấn công cảng Bari ở miền Nam nước Ý, đánh chìm một số tàu Mỹ - trong số đó có tàu John Harvey chở khí mù tạt. Sự hiện diện của khí mù tạt đã được phân loại cao và theo tài khoản của quân đội Hoa Kỳ, "Sáu mươi chín cái chết được cho là do khí mù tạt toàn bộ hoặc một phần, hầu hết trong số họ là thủy thủ thương gia Mỹ" trong số 628 thương vong quân sự do khí mù tạt.[Navy 2006][Niderost] Vụ việc được giữ bí mật vào thời điểm đó và trong nhiều năm. Sau chiến tranh, cả Hoa Kỳ đều tham gia các cuộc đàm phán kiểm soát vũ khí liên quan đến vũ khí hóa học và tiếp tục dự trữ chúng, cuối cùng vượt quá 30.000 tấn vật liệu.

Sau chiến tranh, tất cả các nước phe Đồng minh đều theo đuổi nghiên cứu sâu hơn về ba chất độc thần kinh mới do Đức Quốc xã phát triển: tabun, sarin và soman. Trong những thập kỷ tiếp theo, hàng nghìn tình nguyện viên quân đội Mỹ đã tiếp xúc với các tác nhân hóa học trong các chương trình thử nghiệm thời chiến tranh Lạnh, cũng như trong các vụ tai nạn. (Năm 1968, một vụ tai nạn như vậy đã giết chết khoảng 6.400 con cừu khi một đặc vụ trôi dạt ra khỏi Dugway Proving Ground trong một cuộc thử nghiệm.[30]) Hoa Kỳ cũng đã điều tra một loạt các tác nhân hóa học có thể không gây chết người, làm mất năng lực hành vi tâm thần bao gồm các chất kích thích gây ảo giác như LSD và các dẫn xuất cần sa, cũng như một số thuốc kháng cholinergic glycolate. Một trong những hợp chất kháng cholinergic, 3-Quinuclidinyl benzilate, được gán mã BZ của NATO và được vũ khí hóa vào đầu những năm 1960 để có thể sử dụng trên chiến trường. Cáo buộc sử dụng các tác nhân hóa học của Hoa Kỳ trong cuộc xung đột Triều Tiên (1950–1953) vẫn chưa rõ liệu Hoa Kỳ có sử dụng nó hay không.[31][32][33]

Cuối năm 1969, Tổng thống Richard Nixon đơn phương từ bỏ việc sử dụng vũ khí hóa học lần đầu tiên (cũng như tất cả các phương pháp chiến tranh sinh học).[34] Ông cũng đã ban hành một sắc lệnh đơn phương ngừng sản xuất và vận chuyển vũ khí hóa học vẫn còn hiệu lực. Từ năm 1967 đến năm 1970 trong Chiến dịch CHASE, Hoa Kỳ đã loại bỏ vũ khí hóa học bằng cách đánh chìm những con tàu chở đầy vũ khí ở Đại Tây Dương. Hoa Kỳ bắt đầu nghiên cứu các phương pháp xử lý vũ khí hóa học an toàn hơn vào những năm 1970, tiêu hủy hàng nghìn tấn khí mù tạt bằng cách đốt và gần 4.200 tấn chất độc thần kinh thông qua trung hòa hóa học.[35]

Hoa Kỳ tham gia Nghị định thư Geneva năm 1975 (đồng thời phê chuẩn Công ước Vũ khí Sinh học). Đây là hiệp ước quốc tế có hiệu lực đầu tiên về vũ khí hóa học mà Hoa Kỳ là thành viên. Việc cắt giảm kho dự trữ bắt đầu từ những năm 1980, với việc loại bỏ một số loại vũ khí lỗi thời và phá hủy toàn bộ kho BZ bắt đầu từ năm 1988. Năm 1990, việc tiêu hủy các tác nhân hóa học được lưu trữ trên Đảo san hô Johnston ở Thái Bình Dương bắt đầu, bảy năm trước khi Công ước Vũ khí Hóa học (CWC) có hiệu lực.Năm 1986, Tổng thống Ronald Reagan bắt đầu dỡ bỏ kho dự trữ vũ khí hóa học của Hoa Kỳ khỏi Đức.[36] Năm 1991, Tổng thống George H. W. Bush đơn phương cam kết Hoa Kỳ tiêu hủy tất cả vũ khí hóa học và từ bỏ quyền trả đũa bằng vũ khí hóa học.

Năm 1993, Hoa Kỳ đã ký CWC, trong đó yêu cầu tiêu hủy tất cả các tác nhân vũ khí hóa học, hệ thống phân tán, cơ sở sản xuất vũ khí hóa học trước năm 2012. Cả Nga và Hoa Kỳ đều bỏ lỡ thời hạn gia hạn của CWC là tháng 4 năm 2012 để tiêu hủy tất cả vũ khí hóa học của họ.[37] Hoa Kỳ đã phá hủy 89,75% kho dự trữ ban đầu gần 31.100 tấn chất độc thần kinh và mù tạt theo các điều khoản của hiệp ước.[38] Việc tiêu hủy vũ khí hóa học được nối lại vào năm 2015 và dự kiến hoàn thành vào năm 2023.[39] Kho dự trữ cuối cùng của Hoa Kỳ là tại Blue Grass Army Depot ở Kentucky.[40]